Эти понятия впервые введены в 1926 г. Н.В. Тимофеевым Рессовским и 0. Фогтом для описания варьирующего проявления признаков и контролирующих их генов. Экспрессивность есть степень выраженности (варьирования) одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Наблюдается низкая и высокая экспрессивность. Рассмотрим, например, разную выраженность ринита (насморка) у трех разных больных (А, Б и С) с одним и тем же диагнозом 0РВИ. У больного А ринит выражен в легкой степени («шмыгание носом»), позволяющей в течение дня обходиться одним носовым платком; у больного Б ринит выражен в средней степени (ежедневно 2-3 носовых платка); у больного С - высокая степень выраженности ринита (5-6 носовых платков). Когда говорят об экспрессивности не отдельно взятого признака, а заболевания в целом, врачи часто оценивают состояние больного как удовлетворительное или средней степени тяжести, или как тяжелое,
т.е. в данном случае понятие экспрессивности аналогично понятию «тяжесть течения болезни».
Пенетрантность - это вероятность проявления одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Пенетрантность измеряется в проценте лиц с определенным признаком от общего числа лиц, являющихся носителями гена, контролирующего данный признак. 0на бывает неполной или полной.
Примером заболевания с неполной пенетрантностью служит все тот же ринит при 0РВИ. Так, можно считать, что у больного А нет ринита (но есть другие признаки заболевания), тогда как у больных В и С ринит есть. Поэтому в данном случае пенетрантность ринита составляет 66,6%.
Пример заболевания с полной пенетрантностью - аутосомнодоминантная хорея Гентингтона (4р16). 0на манифестирует преимущественно у лиц в возрасте 31-55 лет (77% случаев), у остальных же больных - в другом возрасте: как в первые годы жизни, так и в 65, 75 лет и более. Важно подчеркнуть: если ген этой болезни передан потомку от одного из родителей, то болезнь проявится обязательно, в чем заключается полная пенетрантность. Правда, пациент не всегда доживает до манифестации хореи Гентингтона, умирая от другой причины.
Генокопирование и его причины
Генокопии (лат. genocopia
) - это сходные фенотипы, сформировавшиеся под влиянием разных неаллельных генов.
Ряд сходных по внешнему проявлению признаков, в том числе и наследственных болезней, может вызываться различными неаллельными генами. Такое явление называется генокопией. Биологическая природа генокопий заключается в том, что синтез одинаковых веществ в клетке в ряде случаев достигается различными путями.
В наследственной патологии человека большую роль играют также фенокопии - модификационные изменения. Они обусловлены тем, что в процессе развития под влиянием внешних факторов признак, зависящий от определенного генотипа, может измениться; при этом копируются признаки, характерные для другого генотипа.
То есть это одинаковые изменения фенотипа, обусловленные аллелями разных генов, а также имеющие место в результате различных генных взаимодействий или нарушений различных этапов одного биохимического процесса с прекращением синтеза. Проявляется как эффект определенных мутаций, копирующих действие генов или их взаимодействие.
Один и тот же признак (группа признаков) бывает обусловлен разными генетическими причинами (или гетерогенностью). Такой эффект, по предложению немецкого генетика Х. Нахтхайма, получил в середине 40-х годов XX в. название генокопирования. Известны три группы причин генокопирования.
Причины первой группы объединяет гетерогенность за счет полилокусности, или действия разных генов, расположенных в разных локусах на разных хромосомах. Например, среди наследственных болезней обмена сложных сахаров - глюкозоаминогликанов выделены 19 типов (подтипов) мукополисахаридозов. Все типы харак-
теризуются дефектами разных ферментов, но проявляются одной и той же (либо сходной) симптоматикой гаргоилического дисморфизма или фенотипа звонаря Квазимодо - главного героя романа «Собор Парижской Богоматери» классика французской литературы Виктора Гюго. Схожий фенотип нередко наблюдается и при муколипидозах (нарушениях обмена липидов).
Другой пример полилокусности - фенилкетонурия. Сейчас выделены не только ее классический тип, обусловленный дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (12q24.2), но и три атипичные формы: одна вызвана дефицитом дигидроптеридинредуктазы (4р15.1), а еще две - дефицитом ферментов пирувоилтетрагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина (соответствующие гены пока не определены).
Дополнительные примеры полилокусности: гликогенозы (10 генокопий), синдром Эллерса-Данлоса (8), нейрофибраматоз Реклингаузена (6), врожденный гипотиреоз (5), гемолитическая анемия (5), болезнь Альцгеймера (5), синдром Барде-Бидля (3), рак грудной железы (2).
Причины второй группы объединяет внутрилокусная гетерогенность. Она обусловлена либо множественным аллелизмом (см. главу 2), либо наличием генетических компаундов, или двойных гетерозигот, имеющих два одинаковых патологических аллеля в идентичных локусах гомологичных хромосом. Пример последнего - гетерозиготная бета-талассемия (11р15.5), формирующаяся в результате делеций двух генов, кодирующих бета-цепи глобинов, что ведет к повышенному содержанию гемоглобина HbA 2 и повышенному (или нормальному) уровню гемоглобина HbF.
Причины третьей группы объединяет гетерогенность за счет мутаций в разных точках одного и того же гена. Пример - муковисцидоз (7q31-q32), развивающийся из-за наличия почти 1000 точковых мутаций в гене, отвечающем за болезнь. При общей длине гена муковисцидоза (250 тыс. н.п.) в нем предполагается обнаружить до 5000 таких мутаций. Данный ген кодирует белок, ответственный за трансмембранный перенос ионов хлора, что ведет к увеличению вязкости секрета экзокринных желез (потовых, слюнных, подъязычных и др.) и закупорке их протоков.
Другой пример - классическая фенилкетонурия, обусловленная наличием 50 точковых мутаций в гене, кодирующем фенилаланин-4- гидроксилазу (12q24.2); всего при этой болезни предполагается обнаружить более 500 точковых мутаций гена. Большинство их возникает из-за полиморфизма по длине рестрикционных фрагментов (RFLP) или по числу тандемных повторов (VNTP). Установлено: главная мутация гена фенилкетонурии в славянских популяциях - R408 W/
Эффект плейотропии
Вышеупомянутая неоднозначность характера связей между генами и признаками выражается также в эффекте плейотропии или плейотропного действия, когда один ген вызывает формирование целого ряда признаков.
Например, ген аутосомно-рецессивной атаксии-телеангиэктазии, или синдрома Луи-Бар (11q23.2) ответственен за одновременное поражение не менее шести систем организма (нервная и иммунная системы, кожные покровы, слизистые оболочки органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также конъюнктива глаз).
Другие примеры: ген синдрома Барде-Бидля (16q21) обусловливает слабоумие, полидактилию, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки; ген анемии Фанкони (20q13.2-13.3), контролирующий активность топоизомеразы I, вызывает анемию, тромбоцитопению, лейкопению, микроцефалию, аплазию лучевой кости, гипоплазию пястной кости I пальца, пороки развития сердца и почек, гипоспадию, пигментные пятна кожи, повышенную ломкость хромосом.
Выделяют первичную и вторичную плейотропию. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка-фермента (например, недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии).
Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями патологического процесса, развившегося в результате первичной плейотропии. Например, за счет усиленного кроветворения и гемосидероза паренхиматозных органов у больного с талассемией возникают утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром.
От наследования, сцепленного с полом, надо отличать наследование, ограниченное полом. Все гены, которыми попадает данный организм, определяют только его генетический потенциал, т.е. только то, каким он может быть. Иное дело каким он окажется в действительности. Зародышевое развитие зависит от взаимодействия всех генов во время их экспрессии, иными словами в то время, когда они обеспечивают или не обеспечивают образование тех или иных полипептидов и белков. Важнейшую роль в развитии играют также факторы среды. В последние два десятилетия мы несколько раз были свидетелями поистине страшных случаев, когда под влиянием лекарственных препаратов, принимаемых беременными женщинами, нарушалось нормальное развитие плода и рождались уроды, или когда дети этих женщин в раннем возрасте заболевали раком (вследствие утраты их организмом контроля над клеточным делением).
Роль половых гормонов заключается главным образом в воздействии на репродуктивную систему и связанные с нею органы, однако эти гормоны могут также влиять на ряд других признаков организма. Гены, степень экспрессии которых определяется уровнем половых гормонов, называются генами, зависимыми от пола. (Обычно, хотя и не всегда, такие гены локализуются в аутосомах.) Бык может, например, нести гены, определяющие высокую молочность, но молока он давать не будет, потому что у него слишком низок уровень женских гормонов. Эти гены делают его, однако, ценным производителем для молочного стада. Точно так же, и самцы и самки обладают генетическим потенциалом, необходимым для образования органов, свойственных противоположному полу, но у них в процессе развития образуются органы, характерные для их собственного пола, потому что уровень соответствующих гормонов у них выше. У самок и у самцов имеются также гормоны, свойственные противоположному полу, но содержание их гораздо ниже.
Ген, определяющий облысение, типичное для мужчин, локализован в аутосоме, но его экспрессия зависит от мужских половых гормонов. У мужчин этот ген ведет себя как доминантный ген из-за присутствия мужских половых гормонов; у женщин же он ведет себя как рецессивный ген, так что женщина лысеет в том случае, если у нее имеется две дозы этого гена.
Пол влияет у человека и на такой признак, как подагра. При подагре в тканях, главным образом в суставах (чаще всего в области большого пальца стопы), отлагаются соли мочевой кислоты, причиняющие человеку мучительную боль. Ген, ответственный за это заболевание, экспрессируется в присутствии мужских половых гормонов гораздо сильнее, нежели в присутствии женских. В литературе викторианской эпохи подагра фигурирует главным образом как одна из причин частых приступов гнева у капризных старых джентльменов. Считалось, что для облегчения страданий больным надо воздерживаться от жирной и острой пищи и не пить красного вина. Эти ограничения, однако, лишь еще больше портили характер жертв подагры. К счастью, в наше время подагру умеют лечить.
Половые гормоны далеко не единственные факторы, влияющие на фенотипическую экспрессию генов. Многие признаки, контролируемые в основном только одной парой генов, в какой-то мере зависят от влияния продуктов других генов, называемых генами-модификаторами. Долгое время считалось, что цвет глаз у человека определяется одной парой генов, причем карий цвет доминирует над голубым. Теперь мы знаем, что в определении цвета глаз участвуют по меньшей мере также и две пары генов-модификаторов и что у голубоглазых родителей может родиться кареглазый ребенок, хотя это и случается крайне редко.
В разном возрасте организм вырабатывает разные гормоны, так что и возраст тоже играет роль в экспрессии генов. Достаточно вспомнить, например, многие изменения, сопровождающие половое созревание: у мальчиков - «ломку» голоса и рост семенников; у девочек - увеличение молочных желез и появление характерных жировых отложений, придающих женской фигуре свойственную ей округлость; и, наконец, у обоих полов - рост волос в подмышечных впадинах и на лобке.
На экспрессию генов влияют также факторы внешней Среды, а именно пища, свет и температура. Так, плохо питающиеся люди бывают обычно ниже ростом, чем допускают их I ены. Сейчас во многих странах молодые люди обогнали в ройте своих отцов именно потому, что они с детства питались лучше, чем их родители.
Свет - один из факторов, влияющих на экспрессию генов. Человек, подвергающийся в течение некоторого времени действию солнечных лучей, становится от этого более смуглым (некоторые, впрочем, только краснеют).
Проявление действия гена имеет определенные характеристики.
Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Это обусловлено генотипом данного организма и условиями внешней среды, при которых протекает его онтогенез. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление Н. В. Тимофеев-Ресовский еще в 1927 г. предложил называть экспрессивностью гена. Действие гена может быть более или менее константным, стойким в своем проявлении или нестойким, вариабильным. С изменчивостью проявления мутантного гена у разных организмов мы действительно встречаемся довольно часто. У дрозофилы имеется «безглазая» мутантная форма (eyeless) с сильно редуцированным числом фасеток. Просматривая потомство одной родительской пары, можно видеть, что у одних мух глаза почти полностью лишены фасеток, тогда как у других число фасеток в глазах достигает половины нормального числа. Такое же явление наблюдается в реализации многих признаков и у других животных и растений.
Один и тот же мутантный признак может проявляться у одних и не проявляться у других особей родственной группы. Это явление Н. В. Тимофеев-Ресовский назвал пенетрантностью проявления гена. Пенетрантность измеряется по проценту особей в популяции, имеющих мутантный фенотип. При полной пенетрантности (100%) мутантный ген проявляет свое действие у каждой особи, обладающей им; при неполной пенетрантности (меньше 100%) ген проявляет свой фенотипический эффект не у всех особей.
Экспрессивность , как и пенетрантность, обусловлена взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией последнего на факторы внешней среды. Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипическое проявление гена. Пенетрантность отражает гетерогенность линий, популяций не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по генам - модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. Экспрессивность есть реакция сходных генотипов на среду. Оба указанных явления могут иметь приспособительное значение для жизни организма и популяции, и поэтому экспрессивность и пенетрантность проявления гена поддерживаются естественным отбором. Эти два явления очень важно учитывать и при искусственном отборе.
Экспрессивность гена в развитии зависит от действия факторов внешней среды. Легче всего пока удается проследить влияние различных внешних агентов на мутантные гены. Так, у кукурузы известны мутантные гены, определяющие карликовость растений, положительный геотропизм (наклоняющиеся растения) и др. В основе действия этих генов лежат соответствующие биохимические изменения. Известно, например, что для нормального роста растения необходимы ростовые вещества типа ауксинов. У мутантной карликовой формы кукурузы ауксин вырабатывается нормально, но ген карликовости тормозит образование фермента, который окисляет ауксин, вследствие чего понижена активность ауксина, что и приводит к торможению роста растений. Если на такое растение воздействовать во время роста гиббереллиновой кислотой, то растение ускоряет рост и становится по фенотипу неотличимым от нормального. Добавка гиббереллиновой кислоты как бы восполняет то, что должна была бы произвести нормальная аллель гена карликовости.
Из этого примера видно, что ген контролирует образование определенного фермента, который изменяет характер роста растения. Таким образом, зная механизм действия мутантного гена, можно исправлять и нормализовывать вызываемые им дефекты.
Вспомним, что гималайская окраска кролика определяется одним членом серии множественных аллелей - с 11 . Обычное фенотипическое проявление этого гена при нормальной температуре (около 20°) характеризуется тем, что при общей белой окраске шерсти кончики лап, уши, нос и хвост кролика оказываются черными.
Такая окраска зависит как от определенных биохимических реакций, протекающих в коже, связанных с выработкой меланистических пигментов, так и от температуры окружающей среды. На том же рисунке показано, что кролик, выращенный при температуре выше 30°, оказывается сплошь белым. Если же выщипать небольшой участок белой шерсти и потом систематически его охлаждать, то на нем вырастает черная шерсть. В данном случае действие температуры сказывается на проявлении гена, влияя на выработку определенных ферментов.
У растения примулы известен ген окраски цветка, который также проявляет свое действие в зависимости от температуры. Если растения выращиваются при температуре 30-35° и высокой влажности, то цветки будут белыми, а при более низкой температуре - красными.
Еще в 1935 г. Ф. А. Смирнов провел работу по изучению числа индуцированных мутаций у дрозофилы: летальных, семилетальных и мутаций с повышенной и нормальной жизнеспособностью, и обнаружил разное соотношение перечисленных классов в разных температурных условиях. Позднее это же подтвердилось и на популяциях Drosophila pseudoobscura. Из дикой популяции этого вида были выделены мутанты, которые нормально развивались при температуре 16,5°, при 21° они были полулегальными, а при 25° оказывались полностью летальными. Такого рода исследования теперь ведутся на мутациях микроорганизмов. Эти мутации называются amber-мутациями.
У наездника Habrobracon hebitor известен ген kidney (k). Он имеет почти 100%-ную пенетрантность как леталь при 30°, а при низкой температуре развития почти не проявляется. Такого типа зависимость пенетрантности от условий среды известна для большинства мутаций у всех животных, растений и микроорганизмов.
Действие одного и того же фактора внешней среды сказывается различным образом на разных генах, и разные факторы различным образом влияют на проявление одного и того же гена. Изучение влияния факторов внешней среды показало, что некоторые рецессивные гены, которые в обычных условиях в гетерозиготном состоянии фенотипически не проявляются, могут проявиться при измененных условиях.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .
Фенотипическое проявление информации, заключенной в генотипе, характеризуется показателями пенетрантности и экспрессивности. Пенетрантностъ отражает частоту фенотипического проявления имеющейся в генотипе информации. Она соответствует проценту особей, у которых доминантный аллель гена проявился в признак, по отношению ко всем носителям этого аллеля. Неполная пенетрантность доминантного аллеля гена может быть обусловлена системой генотипа, в которой функционирует данный аллель и которая является своеобразной средой для него. Взаимодействие неаллельных генов в процессе формирования признака может привести при определенном сочетании их аллелей к непроявлению доминантного аллеля одного из них.
В рассмотренных выше примерах (см. разд. 3.6.5.2) наличие в генотипе одного из генов в рецессивном гомозиготном состоянии не давало возможности проявиться доминантному аллелю другого гена (альбинизм, бомбейский феномен). Известны также случаи, когда фенотипическому проявлению определенного аллеля препятствуют факторы окружающей организм среды. Например, у китайской примулы развитие или отсутствие красной окраски цветков зависит от температуры и влажности воздуха: при t = 5-20°С - красные цветы, при t = 30-35°С и повышенной влажности - белые. У кроликов гималайской окраски темная пигментация шерсти, развивающаяся в обычных условиях лишь на отдельных участках тела, при выращивании их при пониженной температуре может быть получена на всем теле.
Экспрессивность также является показателем, характеризующим фенотипическое проявление наследственной информации. Она характеризует степень выраженности признака и, с одной стороны, зависит от дозы соответствующего аллеля гена при моногенном наследовании или от суммарной дозы доминантных аллелей генов при полигенном наследовании, а с другой - от факторов среды. Примером служит интенсивность красной окраски цветков ночной красавицы, убывающая в ряду генотипов АА, Аа, аа, или интенсивность пигментации кожи у человека, увеличивающаяся при возрастании числа доминантных аллелей в системе полигенов от 0 до 8 (см. рис. 3.80). Влияние средовых факторов на экспрессивность признака демонстрируется усилением степени пигментации кожи у человека при ультрафиолетовом облучении, когда появляется загар, или увеличением густоты шерсти у некоторых животных в зависимости от изменения температурного режима в разные сезоны года.
Антимутационные механизмы
В результате генных мутаций изменяется смысл биологической информации. Последствия этого могут быть двоякого рода. В условиях обитания, изменяющихся незначительно, новая информация обычно снижает выживаемость. При резкой смене условий существования, при освоении новой экологической ниши наличие разнообразной информации полезно. В связи с этим интенсивность мутационного процесса в природных условиях поддерживается на уровне, не вызывающем катастрофического снижения жизнеспособности вида. Важная роль в ограничении неблагоприятных последствий мутаций принадлежит антимутационным механизмам, возникшим в эволюции.
Некоторые из этих механизмов рассмотрены выше. Речь идет об особенностях функционирования ДНК-полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, а также осуществляющей самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с редактирующей эндонуклеазой. Подробно разобраны различные механизмы репарации структуры ДНК, роль вырожденности генетического кода (см. разд. 3.4.3.2). Решением этой задачи служит триплетность биологического кода, которая допускает минимальное число замен внутри триплета, ведущих к искажению информации. Так, 64% замен третьего нуклеотида в триплетах не дает изменения их смыслового значения. Правда, замены второго нуклеотида в 100% приводят к искажению смысла триплета.
Фактором защиты против неблагоприятных последствий генных мутаций служит парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток эукариот. Парность аллелей генов препятствует фенотипическому проявлению мутаций, если они имеют рецессивный характер.
Определенный вклад в снижение вредных последствий генных мутаций вносит явление экстракопирования генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. Оно заключается в наличии в генотипе нескольких десятков, а иногда и сотен идентичных копий таких генов. Примером могут служить гены рРНК, тРНК, гистоновых белков, без которых жизнедеятельность любой клетки невозможна. При наличии экстракопий мутационное изменение в одном или даже нескольких одинаковых генах не ведет к катастрофическим для клетки последствиям. Копий, остающихся неизменными, вполне достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование.
Существенное значение имеет также функциональная неравнозначность замен аминокислот в полипептиде. Если новая и сменяемая аминокислоты сходны по физико-химическим свойствам, изменения третичной структуры и биологических свойств белка незначительны. Так, мутантные гемоглобины HbS и НЬС человека отличаются от нормального гемоглобина НЬА заменой в 6-м положении р-цепи глутаминовой кислоты соответственно на валин или лизин. Первая замена резко изменяет свойства гемоглобина и приводит к развитию тяжелого заболевания - серповидно-клеточной анемии. При второй замене свойства гемоглобина изменяются в гораздо меньшей степени. Причиной этих различий является то, что глутаминовая кислота и лизин проявляют сходные гидрофильные свойства, тогда как валин - это гидрофобная аминокислота.
Таким образом, перечисленные механизмы способствуют сохранению отобранных в ходе эволюции генов и одновременно накоплению в генофонде популяции различных их аллелей, формируя резерв наследственной изменчивости. Последний определяет высокую эволюционную пластичность популяции, т.е. способность выживать в разнообразных условиях.
Экспрессивность (expressivity): не одинаковое проявление признака у индивидуумов, которые проявляют этот признак; степень фенотипического проявления мутации. Примером может служить проявление мутации Lobe , изменяющей глаза у дрозофилы. Мутация доминантна , но если сравнивать гетерозиготные индивидуумы, то, несмотря на одинаковый генотип , ее проявление очень различно - от полного отсутствия глаз до больших глаз почти дикого типа . В промежутке встречаются индивидуумы со всеми возможными вариантами глаз. Это случай вариабельной экспрессивности. В простейшем случае можно говорить о сильном и слабом проявлении признака, если аллель , кодирующий этот признак пенетрантен. Пенетрантность является качественной характеристикой, учитывающей только проявление или непроявление признака. Экспрессивность учитывает количественную сторону проявления признака, если он проявился.
Экспрессивность отражает характер и тяжесть симптомов, а также возраст начала заболевания. Наглядный пример такой изменчивости - МЭН типа I .
У больных из одной семьи с одной мутацией может быть гиперплазия или неоплазия как одной, так и всех эндокринных тканей, включая поджелудочную железу , паращитовидные железы , гипофиз , а также жировую ткань . В итоге клиническая картина болезни чрезвычайно разнообразна: у больных из одной семьи можно обнаружить язвенную болезнь , гипогликемию , мочекаменную болезнь или опухоли гипофиза .
Иногда при доминантных болезнях, для которых характерно образование опухолей, различия в экспрессивности обусловлены дополнительными мутациями в генах-супрессорах опухолевого роста .
Такие болезни, как болезнь Гентингтона и поликистоз почек , проявляются в разном возрасте, часто только у взрослых, несмотря на то, что мутантный ген у больных присутствует с самого рождения. До конца не ясно, следует ли считать непостоянство возраста начала болезни результатом изменчивой экспрессивности. С одной стороны, для доказательства неполной пенетрантности необходимо полное обследование членов семьи и наблюдение на протяжении всей их жизни. С другой стороны, отсутствие проявления можно рассматривать как минимальную экспрессивность гена.
Если человек, страдающий доминантной болезнью, хочет знать, насколько тяжело будет протекать болезнь у его ребенка, унаследовавшего мутацию, то он ставит вопрос об экспрессивности. С помощью генодиагностики можно выявить мутацию, даже не проявляющуюся, но нельзя предсказать диапазон экспрессивности мутации в данной семье.
Изменчивая экспрессивность, вплоть до полного отсутствия проявления гена, может быть обусловлена:
Влиянием генов, расположенных в том же или в других локусах;
Воздействием внешних и случайных факторов.
Например, тяжесть наследственного овалоцитоза , вызванного дефектом альфа-спектрина , зависит от степени экспрессии гена. У гетерозигот низкая экспрессия мутантного аллеля облегчает заболевание, а гомологичного аллеля (транс-аллеля) - усугубляет его.
При муковисцидозе тяжесть проявления мутации R117H (замены аргинина на гистидин в положении 117 белка-регулятора мембранной проводимости) зависит от цис-действия полиморфизма в сайте сплайсинга, который определяет концентрацию нормальной мРНК.
Гены, расположенные в других локусах, тоже влияют на проявление мутации. Так, тяжесть серповидноклеточной анемии зависит от генотипа локуса альфа-цепей глобина, а моногенных гиперлипопротеидемий - от генотипа нескольких локусов.
